糖尿病性白内障治疗研究

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摘要：糖尿病性白内障是糖尿病并发症中仅次于视网膜病变的第2大眼病，其具有高发病率、高致盲率。目前临床治疗糖尿病性白内障主要包括手术治疗方式以及针对其中医病因病机和西医发病机制研发出的传统天然中药的内服外治、西药口服等非手术治疗方法，本文就糖尿病性白内障的发病机制以及治疗方法作一综述，以期改善患者视力，提高生活质量。

关键词：糖尿病性白内障；发病机制；治疗方法

随着我国老龄化进程的加快和人民生活水平的提高，糖尿病（diabetes mellitus，DM）已成为临床内分泌科常见疾病，截止2011年，我国DM发病率高达9.6%，居世界首位[1]，随之而来的糖尿病眼病并发症的患病率也呈现逐年上升趋势[2]。糖尿病眼部常见并发症包括视网膜病变、白内障、青光眼、屈光不正等，其中糖尿病性白内障（diabetic cataract，DC）发病率较高[3]。DC属于代谢型白内障，包括真性糖尿病性白内障和糖尿病性老年白内障两种类型，流行病学研究显示[4，5]，1型DM、非胰岛素治疗的2型DM及胰岛素治疗的2型DM患者中白内障的发生率分别为7.1/1000、11.7/1000和17.8/1000，而我国2型DM患者中白内障发病率高达62.37%。临床DC呈现高发病率、低治愈率的趋势，针对DC如此严峻的发病趋势，研究其发病机制，选择合适的治疗方法对于DC患者的视力改善以及提高生活质量具有重要意义，因此，本文就糖尿病性白内障的发病机制以及治疗方法作一综述。

1 DC发病机制

1.1中医病因病机中医古籍中并没有直接以DC作为病名的明确记载，DM在中医中属“消渴病”范畴，故《河间六书·宣明方论·消渴总论》提及消渴引起目疾“可变为雀目或目障”。《目经大成·内障》中曰：“墨水神珠法于阴，阴微不立，养生亦孤，上为内障，此弱阴病也”，由此可见消渴患者晶珠浑浊是以消渴燥热耗气伤阴基础上导致气阴两虚为主。此外有部分医家根据晶珠浑浊、视力下降、瞳神中央出现圆形银翳等现象，认为DC属中医学“圆翳内障”范畴。晶珠属肾，肝肾同源，肾精滋养肝血，肝血化生肾精，当肝肾阴虚，肾水衰竭之时，精血津液不能上承于目，晶珠失养。王正芹[6]将DC的病因病机归纳为：①肝脾两虚，气血两亏目失所荣；②阴虚热盛，热盛上犯于目；③肝气郁结，肝气郁结，气血不能调达；④肾阴阳两虚，目络瘀阻。DC发病的中医病因病机尚未有统一的标准。

1.2西医发病机制DC的发病机制主要是元醇通路代谢异常学说、氧化应激损伤学说、蛋白质非酶糖基化学说相互协同作用的结果。其中急性DC以元醇通路代谢异常学说中高渗透压状态为主，而慢性DC侧重蛋白质糖基化学说。

元醇通路代谢异常学说该学说中高渗透压状态是目前被广泛接受且实验支持最多的一种。DM患者体内葡萄糖进入晶状体组织内，导致醛糖还原酶（aldose reductase，AR）被激活，葡萄糖在其作用下生成山梨醇。高血糖状态下，山梨醇不断蓄积，使细胞处于高渗透压状态，引起晶状体纤维水肿并退化。研究发现AR不仅可以引发细胞内渗透压的改变、非酶糖基化的激活、氧化应激等，还会最终导致DM并发症的组织中转录调控和信号转导的变化[7]。

1.2.2氧化应激损伤学说由于晶状体的耗氧量很少，DM高血糖水平会导致氧自由基和活性氧产生增加，对晶状体造成损害。李琪等[8]认为AR激活与晶状体抗氧化防御系统紊乱是DM诱发眼内晶状体上皮细胞（Lens epithelial cells，LECs）氧化应激损伤形成白内障的最根本因素。

1.2.3蛋白质非酶糖基化学说蛋白质的非酶糖化的过程产生超氧自由基并形成糖基化终产物，同时糖基化的Na＋-K＋-ATP酶活性减低，引起细胞内离子浓度改变，导致水通过渗透压作用进入胞内，使晶状体内水分增多。非酶糖化的广泛性对蛋白质的结构和功能至关重要，高血糖作用下半衰期较长的晶状体蛋白更容易发生非酶糖化反应，使得蛋白质变性，DC形成[9]。

2 DC的治疗

2.1手术治疗临床上多采用手术治疗DC，但DC患者在术后易出现青光眼、囊性收缩和混浊、黄斑水肿、玻璃体积血、牵引性视网膜脱离等并发症，从而加重DM病情，而DM病理特性又直接影响着手术效果和术后的恢复。目前主要有囊外摘除术联合人工晶体植入术、超声乳化摘除术联合人工晶体植入术、飞秒激光辅助糖尿病性白内障手术3种主要方法。囊外摘除术联合人工晶体植入术最初开展的是大切口手术，但因手术切口组织损伤大、愈合时间长、术中术后并发症多等问题而逐渐被取代为小切口微创白内障囊外摘除术[10]。超声乳化摘除术联合人工晶体植入术相对前者而言，虽易因术中机械性刺激引起角膜水肿，但手术时间更短、切口更小，能获得更好的术后视力恢复[11]。飞秒激光辅助DC手术相对前两种手术方式，通过气化作用切割组织，精准的聚焦产生等离子体，随之产生空化气泡，分离周围组织，有着更高精准性、更大安全性和更低术后并发症等优势。通过比较三种手术方式可以发现，伴随着现代医学技术的持续进步，DC手术方式也在不断创新发展，以寻求更小的组织损伤、更少的术后并发症、以及更好的视力恢复。

2.2药物治疗手术治疗虽为主要治疗手段，但其风险高且并发症多，故可使用口服药物来延缓或者治疗DC。结合前期发病机制的研究，现从理论和实践中归纳了治疗DC的药物。

2.2.1西医药治疗近年来研究者们主要根据3大发病机制积极研发治疗DC新药。第1类是醛糖还原酶抑制剂（ARIs），其是第1类被系统研究并进行临床实验的抗DC，代表药物有：依帕司他、托瑞司他、唑泊司他、索比尼尔、GP-1447等，可有效抑制糖尿病患者许多器官中山梨醇含量的异常升高，从而预防或推迟DC的发生。第2类是糖基化抑制物，主要包括氨基胍、赖氨酸及必需氨基酸、阿司匹林（ASA）以及丙酮酸4大类，均可以阻止糖与蛋白质的结合，或者通过捕捉糖基化反应中自由基等减弱氧化应激和糖氧化，在初期或者后期有效抑制糖基化反应，如ASA可降低糖与血浆蛋白和视网膜基底膜的反应，从而显著降低糖基化血红蛋白和糖基化晶体蛋白的水平，提高患者糖耐量和对胰岛素敏感性的能力[12]。第3类是抗氧化剂，主要包括谷胱甘肽（glutathione，GSH）、牛磺酸、P55A、羟苯磺酸钙、黄酮类化合物和维生素类等，这类药物能够抵御自由基的侵害，保护对抗氧化伤害所累积的影响，使晶状体中的氧化-抗氧化平衡稳定，从而减轻晶状体浑浊状态。如GSH在人体晶状体内含量较高，呈还原状态，局部GSH滴眼能够抗氧化和蛋白糖化，进而增加晶状体透明程度，促进混浊物吸收[13]；再如羟苯磺酸钙通过Nrf2-Keap1信号通路改变下游抗氧化剂的合成，抵抗氧化应激[14]；另外黄酮类化合物广泛存在于大豆、洋葱、红茶、绿茶等食材中，Trevithick JR等[15]研究发现小分子水溶性的类黄酮素碧容健对晶体上皮具有潜在的毒性作用，抗氧化活性。总的来看，在白内障发展的最初阶段，抗氧化剂可阻止白内障的进一步发展，而对于中晚期白内障，抗氧化剂可使晶状体完全变浑浊的时间推迟。

除了以上3大类药物，还有一些药物也被证实能够治疗DC，如血管紧张素转换酶抑制剂有利于调节血糖和其他代谢途径，血管紧张素能恢复离子平衡、清除自由基，增强酶和非酶防御机制，且对晶状体混浊的形态和发生率有不同的影响[16]。再如PZG，一种保钾利尿药amiloride苯环上的取代物，具有胰岛素样作用，可完全抑制白内障的发生，同时改善代谢紊乱，控制DM症状[17]。

中医药治疗目前中医药干预治疗DC主要从中医针刺疗法、内治法、外治法3个方面入手。中医针刺疗法可调节代谢，改善血流变化及局部循环，被广泛应用于DC治疗中，后两者则包括多种中药复方和单味药。常见的单味中药中，一部分中药具有较强抗氧化作用，通过清除自由基，降低氧化应激损伤，从而防止晶状体浑浊，减轻白内障症状，如金樱子通过上调HO-1的表达，抑制线粒体活性氧的过度产生以及线粒体膜电位的变化[18]；再如白藜芦提取成分白藜芦醇能延缓DM大鼠晶状体空泡变性，晶状体核及核周皮质变性混浊等病理改变[19]。另一部分是通过抑制AR活性来防治DC的发生，如银杏叶提取物可通过其抗氧化作用及抑制AGEs、AR的作用，抑制高糖诱发的LECs的凋亡[20]；再如木橘的乙酸乙酯提取物可以降血糖，抑制AR活性，继而减少山梨醇的积累和减少氧化应激，渗透胁迫减少药理活性成分[21]。还有一部分中药则是通过改善胰岛素抵抗状态来延缓DC进程，如藏红花有效成分藏红花素可使STZ糖尿病大鼠血清葡萄糖水平略有下降，胰岛素抵抗作用下降[22]；再如葛根有效成分葛根素可改善胰岛素抵抗状态及抑制LECs凋亡[23]。除此之外，很多单味中药是多途径、多角度治疗DC，如石斛具有滋阴补肾、明目强身之功效，通过抗高渗、抗氧化来保护晶状体透明[24]；而姜黄有效成分姜黄素能够干预蛋白质不溶解、多元醇途径、蛋白质糖基化、晶体蛋白分布和氧化应激等生化途径，提高总蛋白和可溶性蛋白水平，抑制血管内皮生长因子和AR的表达[25]。

常见的中药复方，都是根据DC气阴两虚、肝肾亏虚的病机基础，导致精血亏虚、络脉瘀阻的病变结局而研制开发的，因此总体上具有补益肝肾、益气养阴、活血通络的功效。由于AR激活与晶状体抗氧化防御系统紊乱是DM诱发LECs氧化应激损伤形成白内障的最根本因素，所以中药复方的研制将切入点聚焦在抗氧化损伤，但根据药物作用的途径不同，又可分为两大类。其中大部分中药复方是通过提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及GSH-px活性来治疗DC，如芪明颗粒能明显降低丙二醛含量，提高SOD、GSH-px活性，增强DM大鼠晶状体抗氧化能力，保护其免受自由基攻击和氧化损伤[26]；再如内障丸通过保护体内及局部细胞结构和功能从而延缓细胞变性的过程，同时改善体内及局部的抗氧化系统功能，提高了SOD、GSH等的活性，清除氧自由基，抑制了过氧化反应，减少了过氧化物及其终末产物的生成[27]；另外石芍明目散可明显降低大鼠晶状体中MDA含量，提高SOD、GSH-px活性，使之能配合GSH清除晶体及血清中的氧化物，从而减轻晶状体的氧化损伤[28]。另外一部分则是通过抑制多元醇通路的异常活跃及减轻氧化损伤来延缓DC的发展，如五子衍宗丸既能够清除氧自由基，抗氧化损伤，维持晶状体抗氧化防御系统平衡，又可抑制多元醇通路的异常活跃，减轻组织细胞的损伤[29]。

除了内服药物治疗，运用散剂或水剂用以涂眼或点眼，可促进透皮吸收，直接参与眼球的新陈代谢活动，从而抑制其浑浊变性。如吡诺克辛钠滴眼液与晶状体内可溶蛋白具有较强的结合性，从而对醌类物质产生竞争性抑制，改善晶状体浑浊，延缓早期轻度糖尿病白内障大鼠的发生发展[30]；再如聚维酮碘冲洗联合左氧氟沙星滴眼后可提高血清及泪液中SOD、CAT、TAC水平，增强机体抗氧化能力[31]。此外，以西医的手段配合中医辨证论治，辅以中药等方法治疗DC，可取得更好的疗效，值得更深层次、更广范围的研究。如复明片联合吡诺克辛滴眼液治疗DM并轻度白内障患者更有利于视力及生存质量的改善。

3总结

DC具有高发病率、高致盲率。随着现代医学技术的进步，手术治疗方式更为精准，是临床上主要治疗手段，但考虑到手术并发症和经济问题，一般多数患者首选药物治疗，包括针对3大发病机制研发出的西药口服、传统天然中药内服外治以及中西医联合治疗。以期改善患者视力，提高生活质量。当然，指导患者及早预防相关危险因素，注重营养饮食，具有“未病先防”的重要意义，关于DC的治疗有待进一步更深入的研究。

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